크툴루의 뇌는 크림슨 지역에서 등장하는 보스로, 전투는 두 단계로 구성된다. 처음 단계에서 뇌는 피해를 받지 않으며 플레이어 주위에 무작위로 순간이동하고 20마리의 크리퍼가 빠르게 공전한다. 크리퍼는 죽으면 재생성되지 않으며 모든 크리퍼를 처치해야 뇌가 두 번째 단계로 전환되어 직접 공격으로 처치할 수 있게 된다. 크리퍼는 하트 아이템을 비교적 높은 확률로 드롭하며, 크림슨을 벗어나면 뇌는 아래로 이동하며 소환 소멸한다. 크림슨으로 돌아오면 전투는 정상적으로 계속된다.
전투 전략으로는 크리퍼가 개별 생명력이 낮고 On Fire!, 서리불꽃 같은 지속 피해 상태이상에 약하므로 화염·냉기 효과 무기가 유효하다. 크리퍼가 뭉치는 특성 때문에 수류탄 등 범위 피해 무기와 관통 화살(예: Jester's Arrows)이 유리하다. 뇌 자체는 넉백에 취약하므로 높은 넉백 무기(예: 삼지창, The Rotted Fork)로 텔레포트 거리를 벌리기 쉽다. 2단계에서 실제 뇌를 판별하는 방법은 다음과 같다: 실제 뇌만 체력 바가 보이며, Bone Javelin은 실제 뇌에만 박힌다. 소환수와 센트리는 실제 뇌를 공격하고, On Fire!/Frostburn/중독는 실제 뇌에만 피해 및 시각 효과를 준다. 슬라임 건과 물총은 실제 뇌에만 시각 효과를 주며, 슬라임 마운트는 실제 뇌에만 튕긴다. 컨트롤러의 락온 기능은 실제 뇌만 대상한다. 미니샤크 같은 연사 무기는 2단계에서 뇌를 플레이어로부터 떨어뜨려 두기 편하다.
참고로 크림슨 하트 두 개를 부수면 동시에 두 마리의 뇌가 소환될 수 있으며 이들은 크리퍼를 공유하고 동시에 2단계로 전환된다. 실제로 뇌를 처치하지 않아도 크리퍼 드롭으로 진행에 필요한 일부 자원을 얻을 수 있으나, 뇌를 처치해야 Tavernkeep와 운석 등 특정 요소에 접근할 수 있다. 일부 특수 월드(For the Worthy, 제니스)에서는 체력·공격력 증가, 크리퍼 수 증가 등 여러 변화가 적용되어 난이도가 크게 상승한다.
