Oxígeno es un gas ligero y respirable que los Duplicants necesitan para sobrevivir. Se eleva por encima de gases más pesados como Dióxido de Carbono, y los Duplicants solo pueden respirarlo dentro de un intervalo de presión utilizable: por debajo de 50 g/casilla no es respirable, mientras que entre 50 y 300 g/casilla es respirable, pero aun así estresa a los Duplicants. Un Duplicant típico consume 100 g/s, y varios rasgos reducen o aumentan esa demanda. Si un Duplicant no puede respirar, aguantará la respiración, dejará de trabajar y correrá en busca de Oxígeno; si el medidor de aire se vacía, se asfixiará.
Oxígeno es uno de los recursos más importantes del inicio y la mitad de la partida porque muchos sistemas dependen directamente de él. Atmo Suits, Jet Suits, Oxygen Masks y Estación de Trajes de Plomo requieren Oxígeno para recargar sus trajes, y el Telescopio también necesita Oxígeno para funcionar. También se usa en el Refinería de Oxilita, que convierte Oxígeno y Oro en Oxilita a una tasa de 600 g/s de Oxígeno y 3 g/s de Oro para obtener 600 g/s de Oxilita. En la economía de criaturas, Puft Princes y Dense Pufts pueden respirar Oxígeno y excretar Oxilita, mientras que Longhair Slicksters consumen grandes cantidades de él y proporcionan Decoración móvil.
Hay muchas formas de producir Oxígeno. Las más comunes incluyen Difusor de Oxígeno a partir de Algas, Electrolizador a partir de Agua, Terrario de Algas con Agua y Algas, Oxihelecho a partir de Dióxido de Carbono, y el Desoxidante de Herrumbre a partir de Herrumbre y Sal. El Deodorizer también convierte Oxígeno Contaminado en Oxígeno usando Arena o Regolito. El Oxylite natural emite Oxígeno, y un grupo cerca del Cápsula de Impresión proporciona aire respirable al principio durante los primeros ciclos. Oxígeno también puede recolectarse de algunos POI espaciales renovables en forma sólida o gaseosa.
Oxígeno también puede ser útil en aplicaciones más especializadas. Cuando se enfría hasta convertirse en Oxígeno Líquido, se vuelve un oxidante potente para cohetes con Motor de Petróleo y Motor de Hidrógeno. No es el mejor medio para la transferencia rápida de calor, pero resulta práctico para circuitos lentos de intercambio térmico porque puede mezclarse de forma segura con el Oxígeno circundante si se abre la tubería para mantenimiento, lo que lo hace más fácil de manejar que muchos otros gases. En esos casos, la configuración habitual es usar tuberías Radiant en la fuente y el sumidero de calor.
Oxígeno suele preferirse para la infraestructura de la base porque es abundante y fácil de canalizar.
Usar Oxygen en un circuito resulta cómodo durante el mantenimiento, ya que cualquier gas que se fugue simplemente se mezcla con el Oxígeno circundante.
Oxígeno Líquido es la forma relevante del final de la partida cuando se necesita almacenamiento de oxidante para cohetes de alto rendimiento.
La principal desventaja es que la producción de Oxígeno debe mantenerse al ritmo de la demanda de los Duplicants, especialmente a medida que la colonia crece.